In de kamphiërarchie krijgen de criminelen een bevoorrechte positie en vaak zijn zij als kapo’s willige handlangers van de SS-bewaking.
Na het begin van de oorlog wordt de gevangenis een concentratiekamp (met circa 100 werkkampen) vooral voor mensen uit de bezette gebieden in het oosten, maar ook voor Nederlanders, Belgen en Fransen.
Ook in Flossenbürg geldt Heinrich Himmlers devies ‘Vernietiging door arbeid’: vele duizenden sterven door de combinatie van ondervoeding, slechte verzorging en brute behandeling met extreem zwaar werk in steengroeves (en vanaf ’43 ook in de oorlogsindustrie, in het bijzonder de productie van onderdelen voor Messerschmitt-jachtvliegtuigen). Daarnaast vinden er systematische vernietigingsacties plaats en worden er duizenden politieke gevangenen en vele duizenden Russische krijgsgevangenen geëxecuteerd.
Vanaf medio ’44 worden ook grote aantallen Poolse en Hongaarse Joden naar Flossenbürg afgevoerd, die eerst dwangarbeid moeten verrichten en vervolgens worden vermoord.
In het hoofdkamp worden tegen het eind van de oorlog steeds meer gevangenen onder onbeschrijfelijke omstandigheden samengeperst. Zo arriveren er grote transporten uit Auschwitz, Buchenwald en andere kampen, die ontruimd worden omdat de geallieerde legers naderbij komen. Ook worden talrijke buitenlandse hoogwaardigheidsbekleders naar Flossenbürg afgevoerd. Velen van hen worden geëxecuteerd. Dat lot treft ook een uit Berlijn overgebrachte groep Duitse militairen die tegen de nazi’s in verzet zijn gekomen.
In maart ’45 begint de ontruiming van Flossenbürg zelf. Duizenden gevangenen sterven tijdens dodenmarsen naar het zuiden door uitputting of geweld van de bewakers.
In Flossenbürg en de werkkampen hebben in totaal circa 100.000 mensen vastgezeten, van wie er 30.000 tot 40.000 de terreur niet overleven.
Op 23 april 1945 wordt het kamp door de Amerikanen bevrijd.